種族差異與乳腺癌治療

編譯：張平、周彤

乳腺癌是亞裔女性最常見且死因排位第二的腫瘤。激素受體（HR）陽性的腫瘤是乳腺癌最常見的類型。目前，對已發生轉移腫瘤的治療仍然只是治標。內分泌治療是HR陽性轉移性乳腺癌（MBC）治療的重要手段。對于絕經后患者，芳香化酶抑制劑已成為一線治療選擇的首選治療方案，其平均無進展生存期（PFS）約10 個月。隨著疾病進展，二線治療方案包括其他類芳香化酶抑制劑（類固醇或非類固醇）、雌激素受體拮抗劑氟維斯群以及他莫昔芬仍有一定的療效（平均PFS為3至6個月）。

近年來，對抗雌激素耐藥機制（如細胞周期激酶異常）的深入研究進一步改善了MBC的治療現狀?？勾萍に刂委煵糠质峭ㄟ^抑制細胞周期蛋白激酶CDK4和CDK6活性而發揮作用，而這些激酶的激活則與內分泌治療耐藥性有關。實際上，在一線的治療中，一種小分子CDK4/6抑制劑palbociclib聯合來曲唑已經證明對HR陽性、HER2陰性的復發或新發轉移性乳腺癌有效。正在進行的一項有關Palbociclib的雙盲III期乳腺癌臨床試驗中（Paloma-2），palbociclib加來曲唑組的中位PFS為24.8個月，顯著高于安慰劑聯合來曲唑治療組的14.5個月（HR，0.58；95% CI，0.46-0.72；P <0.001）。此外，在另一項有關LEE011（Ribociclib，另一種CDK4/6抑制劑）的功效和安全性試驗（MONALEESA-2）中， Ribociclib也顯著提高了HR陽性、HER2陰性的復發或新發MBC且尚未接受過治療患者的中位PFS（HR，0.56；95% CI，0.43至0.72；P＜0.001＝。在paloma-3試驗中，氟維斯群和palbociclib聯合治療可顯著提高 HR陽性、HER2陰性MBC患者的中位PFS至9.5個月，而氟維斯群和安慰劑治療組的PFS只有4.6個月（HR，0.46；95% CI，0.36至0.59；P <0.001）。

在另一篇與此報導相關的文章中 ，Iwata等報道了參加PALOMA-3試驗中105名亞裔患者的結果。這項預先設計的亞組分析是為了弄清CDK抑制劑的藥代動力學、藥效動力學、功效和耐受性是否在亞裔患者中存在藥物基因組學方面的種族特異性。值得注意的是，在評估CDK抑制劑療效的大型隨機對照研究中入組的亞裔患者病例數往往代表性不足（例如，MONALEESA-2試驗的668例患者中僅有68例為亞裔患者， PALOMA-2試驗的666例患者中僅有95例為亞裔患者）。

種族差異的假設也進一步被palbociclib以外的其他藥物代謝差異的報道所證實，如他莫昔芬通過細胞色素P450（CYP）的代謝差異。例如，高達30%的白人具有他莫昔芬慢代謝型的CYP2D6*4等位基因，而此亞型在亞裔人群極為罕見；相反，38%至70%的亞裔人群具有他莫昔芬中等代謝型的CYP2D6*10等位基因，而此亞型在非亞裔人群則罕見。類似地，編碼胸苷酸合成酶的TYMS基因的啟動子增強子區域的多態性，可能是亞裔與白人患者相比，卡培他濱誘導的毒性發生率較低的原因。

此外，除了在藥物基因組學研究領域，一些大型乳腺癌試驗的亞組分析也證實亞裔患者乳腺癌靶向治療的風險-效益比（與非亞裔患者）有顯著差異。在口服everolimus-2(BOLERO-2)的乳腺癌臨床試驗中，與HR陽性、HER2陰性的非亞裔MBC患者相比，雷帕霉素抑制劑依維莫司聯合依西美坦的靶向治療在亞裔患者中某些毒性更多見，包括口腔炎（80% 對 54%）、皮疹（50%對37%）、味覺障礙（31% 對 20%）、肺炎（23% 對 15%）。此外，HER2陽性的MBC亞裔患者采用HER2靶向抗體（曲妥珠單抗和帕妥珠單抗）聯合多西紫杉醇治療時，化療劑量減少調整的需求頻率更高（47%亞裔對13%非亞裔患者），而亞裔患者和非亞裔患者之間的毒副作用也存在顯著差異（水腫，26% 對 5%；肌痛，42% 對 15%；發熱性中性粒細胞減少，19% 對 7%；上呼吸道感染，26% 對 10%；食欲下降，47%對V 19%；皮疹，44% 對 22%）。這些例子表明，不僅需要療效評估，而且需要在不同的族群進行安全性評價，特別是亞裔患者，通常在早期階段和藥物注冊臨床試驗所占比例很小，需要加以重視。

PALOMA-3臨床試驗顯示亞裔患者和非亞裔患者之間的基本體征有顯著的差異。例如，亞裔患者的體重較輕（平均體重，57 kg 對75 kg，P <0.0013），身材矮?。ㄆ骄砀?，156厘米對163厘米， P <0.0013）。這種差異有重要意義。臨床上已經證實較低的體重（即低體重指數）在氟維斯群氟治療HR陽性MBC中獲益更多。

中性粒細胞減少是palbociclib治療的最常見的毒副作用。在PALOMA-2和PALOMA-3臨床試驗中，常見的是3級或4級毒性的中性粒細胞減少癥（分別為66.5％和65％）。值得注意的是，CDK抑制劑導致的中性粒細胞減少極少造成感染，臨床試驗中沒有因感染而造成患者死亡的病例，證明了palbociclib良好的安全性。在 PALOMA-3臨床試驗中，所有患者在最初兩個治療周期中都采集了血漿用于palbociclib藥代動力學檢測，接受治療的亞裔患者和非亞裔患者血藥濃度相似。在亞裔患者中，Palbociclib的耐受性良好。沒有亞裔患者因為毒副作用而停止治療，而且患者的生活質量沒有明顯改變。然而，與非亞裔患者相比，亞裔患者的3級和4級中性粒細胞減少發生率很高（92％對 58％）。在日本患者中Palbociclib聯合來曲唑的一期研究結果顯示，83％的患者具有3級或4級中性白細胞減少癥。在MONALEESA-2試驗中，ribociclib聯合來曲唑治療也見到類似的結果。35名亞裔患者中，71％的患者有 3級或4級中性粒細胞減少癥。有趣的是，PALOMA-3試驗中的亞裔患者的絕對中性粒細胞計數比非亞裔患者的基礎數值低19％。需要進一步的研究來了解亞裔患者的中性粒細胞減少發生率的增加是否因為較低初始白細胞計數的結果。在非亞裔患者中，中性粒細胞減少與先前的化療、腫瘤分級、體重或年齡沒有顯示相關性。

考慮到大量臨床試驗亞組群分析所必需注意的事項（例如，樣品量大小，測試多樣性），Iwata等提供的數據支持了palbociclib治療亞裔患者中以PFS為終點的臨床有效性。然而，本報告和其研究表明，盡管患者生活質量變化不大，但亞裔患者的不良反應風險較高（例如3級和4級中性粒細胞減少癥）。其原因還有待闡明。鑒于近來越來越多的證據顯示，亞裔患者和非亞裔患者在臨床試驗和觀察性研究中發現的種族間藥物基因組學和安全性差異較大，將來再進行MBC治療的臨床試驗時，需要增加亞裔患者和其他種族群體入選新藥試驗。

原文：http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JGO.2017.009936